国药准字H20113236

苯磺酸氨氯地平片

【药品名称】

 通用名称:苯磺酸氨氯地平片

 英文名称:Amlodipine Besilate Tablets

  汉语拼音:Benhuangsuan Anlüdiping Pian

说明书

【药品名称】

 通用名称:苯磺酸氨氯地平片

 英文名称:Amlodipine Besilate Tablets

  汉语拼音:Benhuangsuan Anlüdiping Pian

【成份】本品主要成份为苯磺酸氨氯地平,其化学名称为:(±)-2-(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-14-二氢-6-甲基-35-吡啶二羧酸-5-甲酯,3-乙酯苯磺酸盐。

化学结构式:

 

分子式:C20H25 Cl N2O5·C6H6O3S

分子量:567.05

【性状】本品为白色或类白色片

【适应症】

1高血压

本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。

2、冠心病(CAD)

慢性稳定性心绞痛

本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。

血管痉挛性心绞痛(Prinzmetals或变异型心绞痛)

本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。

经血管造影证实的冠心病

经血管造影证实为冠心病,但射血分数≥40%且无心衰的患者,本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

【规格】C20H25CIN2O55mg

【用法用量】成人:通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg,每日一次,最大剂量为10mg,每日一次。

身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全的患者,起始剂量为2.5mg,每日一次;此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。

剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在给药714天后开始进行。如临床需要,在对患者进行严密监测的情况下,可更快地进行剂量调整。

治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是510mg,每日一次,老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗,大多数患者的有效剂量为10mg,每日一次。

治疗冠心病的推荐剂量为510mg,每日一次。在临床研究中,大多数患者需要10mg/日的剂量。

与其他抗高血压药物和/或抗心绞痛药物联合应用:氨氯地平与噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、长效硝酸盐和/或舌下硝酸甘油合用是安全的。

【不良反应】本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实,涉及患者超过11000名。总体而言,患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应,多为轻、中度。在本品10mgN=1730)与安慰剂(N1250)对照的临床研究中,氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%,对比安慰剂组(1%)没有显著性的差别。

最常见的不良反应为头痛和水肿。与剂量相关的不良反应发生率(%)如下:

不良事件

2.5mg

(N275)

5.0mg

(N296)

10.0mg

(N268)

安慰剂

(N520)

水肿

1.8

3.0

10.8

0.6

头晕

0.7

3.4

3.4

1.5

潮红

0.7

1.4

2.6

0.0

心悸

0.7

1.4

4.5

0.6

 

其他不良反应与剂量的相关性不确定,但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括:

 

氨氯地平(%)

(N1730)

安慰剂(%)

(N1250)

头痛

7.3

7.8

疲劳

4.5

2.8

恶心

2.9

1.9

腹痛

1.6

0.3

嗜睡

1.4

0.6

一些显示与药物和剂量相关,且在女性中发生率比男性高的不良反应显示如下:

不良事件

氨氯地平

 

安慰剂

 

男性(%)

(N1218)

女性(%)

(N512)

男性(%)

(N914)

女性(%)

(N336)

水肿

5.6

14.6

1.4

5.1

潮红

1.5

4.5

0.3

0.9

心悸

1.4

3.3

0.9

0.9

嗜睡

1.3

1.6

0.8

0.3

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中,患者下列事件的发生率<1%但是>0.1%,其相关性尚不确定,在此列出以提醒医生关注:

心血管系统:心律失常(包括室性心动过速以及房颤)、心动过缓、胸痛、低血压、外周局部缺血、晕厥、心动过速、体位性头晕、体位性低血压、血管炎。

中枢及外周神经系统:感觉迟钝、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。 

胃肠系统:食欲减退、便秘、消化不良**、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。

全身:过敏性反应、乏力**、背痛、热潮红、全身不适、疼痛、僵直、体重增加、体重下降。

肌骨骼系统:关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛**、肌痛。

精神病学:性功能障碍(男性**和女性)、失眠、神经质、抑郁、梦境异常、焦虑、人格障碍。

呼吸系统:呼吸困难**、鼻衄。

皮肤及附属物:血管性水肿、多形性红斑、瘙痒**、皮疹**、红斑疹、斑丘疹。

**在安慰剂对照研究中,这些事件的发生率小于1%,但是在所有多剂量的研究中,这些不良反应的发生率在1%2%

感觉异常:视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。

泌尿系统:尿频、排尿障碍、夜尿。

自主神经系统:口干、多汗。

营养代谢:高血糖、口渴。

造血系统:白细胞减少、紫癜、血小板减少。

下列事件发生率<0.1%:心衰、心律不齐、早搏、皮肤变色、荨麻疹、皮肤干燥、脱发、皮炎、肌无力、颤搐、共济失调、肌张力过强、偏头痛、皮肤发凉、情感淡漠、兴奋、健忘、胃炎、食欲增加、稀便、咳嗽、鼻炎、排尿困难、多尿、嗅觉障碍、味觉障碍、视觉调节异常以及眼干。

其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分,如心肌梗死或心绞痛。

常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

CAMELOTPREVENT研究中,其不良反应与前面报告的相似(见上)。外周性水肿是最常见的不良事件。上市后应用中发生的以下事件罕有报道,与药物的相关性尚未确定:如男性乳房增大。在上市后应用中,有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高(多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致)而需要住院治疗。

在以下患者中使用氨氯地平是安全的:慢性阻塞性肺气肿、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

【禁忌】对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用。

【注意事项】

1警告:极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者,在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时,出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重,或发生急性心肌梗塞,其作用机制目前尚不清楚。

2.因本品的扩血管作用是逐渐产生的,服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严重的主动脉狭窄患者,当与其它外周血管扩张剂合用时,应引起注意。

3.心衰患者的使用:充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在对非缺血引起心衰的病人(NYHA IIIIV)进行的长期、安慰剂对照研究(PRAISE-2)中,虽然心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异,但与氨氯地平有关的肺水肿报道有增加。

4.肝功能受损病人的使用:与其它所有钙拮抗剂相同,本品的半衰期在肝功能受损时延长,但尚未确定本品在这类患者中的推荐剂量。因此,这类患者使用本品应谨慎。

5.肾功能衰竭病人的使用:氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性,因此,可以采用正常剂量。本品不能被透析。

6.β受体阻滞剂停药:氨氯地平不是β受体阻滞剂,因此对因β受体阻滞剂突然停药而出现的危险无保护作用;任何一种β受体阻滞剂均应逐步停药。

【孕妇及哺乳期妇女用药】对孕妇用药缺乏相应的研究资料,妊娠期间,如果对胎儿的潜在益处大于潜在危险时,方可使用本品。根据动物试验结果,本品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知本品能否通过乳汁分泌,服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

【儿童用药】617岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg5mg,每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究。

尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料。

【老年用药】目前尚没有充分的临床研究以确定老年患者(65岁以上)与年轻患者对本品的反应是否不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说,考虑到多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大,老年患者的剂量选择要谨慎,通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对本品的清除率降低,导致曲线下面积(AUC)增加约4060%,因此宜从小剂量起始(见【用法用量】)

【药物相互作用】体外研究数据显示:氨氯地平不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。

其它药物对本品的作用

西咪替丁:与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。

葡萄柚汁:20名健康志愿者同时服用240ml葡萄柚汁和单次10mg氨氯地平,未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。

/镁抗酸剂:同时服用铝/镁抗酸剂和单剂量氨氯地平,未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。

西地那非:单剂量100mg西地那非(万艾可)不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学。二药合用,每种药品都能独立地发挥其降压效果。

本品对其它药物的作用

阿托伐他汀:10mg本品多次给药合并使用80mg阿托伐他汀,阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。

地高辛:合用氨氯地平和地高辛,正常志愿者血浆地高辛浓度或肾脏清除率无变化。

乙醇(酒精)10mg的本品单次或多次给药,对乙醇的药代动力学无显著的影响。

华法林:本品与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。

临床研究证实,本品与噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸盐、舌下硝酸甘油、地高辛、华法林、非甾体抗炎药、抗生素以及口服降糖药合用是安全的。

【药物过量】单剂口服氨氯地平40mg/kg100mg/kg分别可引起小鼠及大鼠死亡。单剂口服氨氯地平多于4mg/kg能引起狗明显外周血管性扩张和低血压(mg/m2换算,高于11倍人体最大推荐剂量)。严重过量可能导致外周血管过度扩张并伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中,氨氯地平有意过量应用的资料有限。有关有意过量应用的报道显示,一位摄入250mg的氨氯地平的患者,无症状,没有入院治疗;另外一位(120mg)被送入医院,进行了洗胃,血压维持正常;第三位(105mg)被送入医院,并伴有低血压(90/50 mmHg),在血浆扩容治疗后恢复正常。有一个意外药物过量的记录:19个月的男婴摄入30mg氨氯地平(约合2mg/kg)。在急诊时,生命体征平稳,无低血压,但是心率为180/分。在误服3.5小时后应用吐根药物,在后来的观察中(整晚)没有后遗症记录。

如果有超大量服药,应积极进行心肺监测。频繁的血压测量十分必要。如果发生低血压,应开始心血管支持治疗,包括将四肢抬高以及准确补液。如果应用这些保守治疗,低血压仍然不缓解,可考虑给予血管收缩剂(如:苯肾上腺素),注意循环液体量和尿量。静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也是有益的。由于本品与血浆蛋白结合率高,所以透析治疗是无益的。

【药理毒理】

临床药理学

作用机理:氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂),它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运,对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用,但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内,氨氯地平是一种离子化的复合物(pKa=8.6),通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂,它直接作用于血管平滑肌,从而降低外周血管阻力和血压。

氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定,但考虑与以下因素有关:

劳累性心绞痛:氨氯地平通过降低外周血管阻力(心脏后负荷)使心率-收缩压乘积降低,实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。

血管痉挛性心绞痛:氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证实:可以抑制血管痉挛,恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注,从而适应钙,肾上腺素钾,血清素以及血栓素A2异构体的变化。在血管痉挛性(Prinzmetals或变异型)心绞痛中,氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。

药效学

血液动力学:高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后,可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药,血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现,快速静脉内给予氨氯地平可降低动脉血压并增加心率,但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中,长期口服氨氯地平对心率或血压并没有显著的影响。

长期口服氨氯地平每日一次,对血压的控制效果至少维持24小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关,因此,中度高血压(舒张压105114mmHg)患者的降压效果要比轻度高血压(舒张压90104mmHg)患者强50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化(+1/-2 mmHg)。肾功能正常的高血压患者,氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降,肾小球滤过率增加,以及有效肾血流增加,不影响滤过分数和蛋白尿。

与其他钙离子通道拮抗剂一样,在正常心功能的患者应用氨氯地平治疗后,心脏功能的血液动力学检测在静止和运动(或踏步)时均显示心脏指数有小幅度的增加,且不伴有dP/dt或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中,动物或人体应用治疗剂量范围内的氨氯地平,即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用,也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。

电生理学作用:活体动物实验和临床实验中,氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者,静脉给药10mgA-HH-V传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中,未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者,应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期,亦没有增加AV传导阻滞。

致癌作用、致畸作用、生殖毒性:大鼠和小鼠经食物给予氨氯地平0.51.252.5mg/kg/日,连续2年,未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按mg/m2换算相当于人体最大推荐剂量10mg。大鼠的最大用药剂量按mg/m2换算,为人体最大推荐剂量10mg的两倍。

氨氯地平的致畸研究显示无论是在基因还是染色体水平均未见与药物相关的致畸作用。大鼠(雄性大鼠交配前64天起,雌性大鼠交配前14天起)给予剂量达10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2换算,8倍于人体最大推荐剂量),对生殖力未见影响。

【药代动力学】给予口服氨氯地平治疗剂量后,612小时血药浓度达至高峰,绝对生物利用度约为6490%,氨氯地平的生物利用度不受摄入食物的影响。

氨氯地平通过肝脏被广泛(90%)代谢为无活性的代谢产物,其他10%以原药形式排出,60%的代谢物经尿液排出,体外研究表明,在高血压患者中,血浆蛋白结合率约为93%。其血浆清除率为双相性,终末消除半衰期约为3550小时。连续每日给药78天后,氨氯地平的血药浓度达至稳态。

氨氯地平的药代动力学不受肾功能损害的影响。因此肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。

老年患者以及肝功能衰退患者,氨氯地平的药物清除率减慢,从而导致曲线下面积(AUC)增加约4060%,因此可能需要选用较低的起始剂量。在中重度心衰患者中也观察到了相似的AUC增加。

儿童患者:62名年龄6岁至17岁的儿童高血压患者中进行了1.25mg20mg氨氯地平的治疗,体重校正后的药物清除率和分布容积与成年人相似。

【贮藏】遮光,密封保存。

【包装】铝塑泡罩包装,每板7片,每盒1板;每板7片,每盒2板;每板7片,每盒3板;每板7片,每盒4板;每板10片,每盒1板;每板10片,每盒2板;每板10片,每盒3板。

【有效期】24个月

【执行标准】《中国药典》2015年版二部

【批准文号】国药准字H20113236

【生产企业】

企业名称:国药集团容生制药有限公司

生产地址:河南省武陟县东环路南段

邮政编码:454950

电话号码:0391-7282438

传真号码:0391-7291426

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